近日，“医药一哥”恒瑞医药消息不断。

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2月11日，子公司苏州盛迪亚的HER2 ADC药物注射用SHR-A1811拟纳入突破性治疗品种，适应症为HER2低表达的复发或转移性乳腺癌和HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者。

2月12日，将自研的抗肿瘤药品SHR2554（EZH2抑制剂）项目有偿许可给Treeline公司，国际化出海再进一步。

根据协议，Treeline公司将获得SHR2554在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独占权利，并将根据协议约定向恒瑞医药支付约7亿美元（首付款1100万美元+开发里程碑款不超过4500万美元+销售里程碑款不超过6.5亿美元）的款项。

自进入2023年以来，恒瑞医药股价累计涨幅达13.16%，总市值增加了300多亿，相当于一个“欧普康视”，目前总市值达2781亿元，仍是医药板块名副其实的“医药一哥”。

图源：东方财富终端

一、乳腺癌适应症入局者众多，市场厮杀激烈

就SHR-A1811而言，目前恒瑞医药针对该药物开展了多项适应症的研发，涵盖HER2阳性转移性乳腺癌、HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌、胃癌或胃食管结合部腺癌和结直肠癌、晚期非小细胞肺癌，以及联合达尔西利、氟维司群、贝伐珠单抗或来曲唑/阿那曲唑治疗HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌，其中以HER2低表达乳腺癌适应症备受关注。

恒瑞医药进入临床阶段的ADC候选药物 来源：公司公告，医药魔方，国金证券研究所

HER2低表达（也称HER2弱阳性）是近年来定义的乳腺癌全新分型，在全部乳腺癌患者中有约45%-55%存在HER2低表达，市场潜力巨大，是许多药企争相攻克的疾病领域。

不过，此前包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1（恩美曲妥珠单抗）等在内的明星药物，都未能给HER2低表达乳腺癌患者带来显著疗效。

直到Enhertu的面世，才改写了乳腺癌治疗的历史。

2022年8月，美国FDA批准了阿斯利康和第一三共合作开发的Enhertu（T-DXd，DS-8201，trastuzumab deruxtecan）新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者，开启了HER2低表达乳腺癌的精准治疗和乳腺癌HER2三分法（阳性/阴性/低表达）时代。

相较于其他药物，DS-8201的优势在于具有比其他ADC药物更高的DAR，而且新型细胞毒载荷（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）具备较高的细胞膜通透性，能够发挥旁观者效应（能杀死目标肿瘤细胞周围的异质性肿瘤细胞和转移瘤细胞），因此在HER-2低表达且HER-2阴性肿瘤中具有良好的疗效。

根据2022年ASCO大会上公布的III期临床试验（DESTINY-Breast04）结果显示，DS-8201将HER2低表达乳腺癌患者疾病进展或死亡的风险较化疗降低近50%，安全性可控。

2022年8月，第一三共在中国提交了DS-8201新适应症上市申请，用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

从ADC药物结构对比看，恒瑞医药的SHR-A1811与DS-8201的共同点在于，都使用了同样的抗体（曲妥珠单抗）、Linker（组织蛋白酶B/L，可裂解）和Payload类型（DNA拓扑异构酶抑制剂）。

两者的不同点在于，SHR-A1811选用的Payload是9106-IM-2，而DS-8201的是Dxd。在药物抗体比（DAR值）上，DS-8201为8，而SHR-A1811为5.5。

在低表达乳腺癌方面，除了DS-8201以外，恒瑞医药要面对的竞争对手，还包括荣昌生物的ADC药物RC48（纬迪西妥单抗）、百济神州的双抗药物ZW25、康宁杰瑞的双抗药物KN026、美雅珂的ADC药物MRG-002和Byondis公司的HER2 ADC药物SYD985等，市场厮杀激烈。

二、EZH2抑制剂市场竞争格局良好

就此次License out项目而言，SHR2554是恒瑞医药自主研发的EZH2（zeste 基因增强子同源物2）抑制剂，此前于2018年5月获批开展治疗复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤的I期临床研究，2023年1月还被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，用于复发或难治的外周T细胞淋巴瘤。

根据2022年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的I期临床研究显示，每天2次350mg给药SHR2554，对复发难治滤泡性淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤均显示出良好的抗肿瘤活性。

据相关资料显示，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中均存在EZH2的失调，而且EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等实体瘤中。

从竞品市场看，全球范围内已有两款EZH2抑制剂获批上市，分别为Epizyme公司（已被Ipsen收购）的Tazverik（tazemetostat，他泽司他）和第一三共的全球首款EZH1/2双重抑制剂Ezharmia（Valemetostat，伐美妥司他）。

其中，他泽司他是美国FDA批准的首个口服EZH2小分子抑制剂，是一种高活性、高选择性的表观遗传学药物，目前已获批治疗上皮样肉瘤（ES）和复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）两项适应症，也是治疗ES患者的首个疗法。

2021年8月，和黄医药斥资超3亿美元向Epizyme公司引进了他泽司他于大中华区的开发及商业化权利。2022年5月，他泽司他的临床急需进口药品申请获批，于海南先行区使用，与FDA批准的适应症一致。

另外，和黄医药还于2022年7月启动了用于三线以上治疗FL的中国Ⅱ期桥接研究（NCT05467943），预计最快2024年或2025年提交上市申请。

除此以外，恒瑞医药面临的竞争对手，还包括Constellation（已被Morphosys收购，星座制药）的CPI-0209、CPI-1205，海和药物的HH-2853、辉瑞的PF-06821497，不过目前布局的企业较少，市场格局良好。

可以看出，这几年遭遇重重困境的恒瑞医药，正在打响反击战。

参考资料：

1.恒瑞医药、和黄医药公告、财报

2.《和黄医药-0013.HK-厚积薄发，以差异化产品优势面向全球市场》，东吴证券

3.《除了DS-8201，HER2低表达乳腺癌患者还有这些新药可期！》，乳腺癌互助圈，2022-11-03

（完）

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$恒瑞医药(SH600276)$$荣昌生物(SH688331)$$和黄医药(00013)$

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