近期，葛兰素史克（GSK）宣布终止在细胞与基因治疗方向的研发投入，将战线转向小核酸药物的消息，引起业界热议。

全球制药巨头的举动，难免不会给医药行业释放出信号。但如果从深层次看，GSK之所以会做出这般策略调整，背后必然有其深意。

【资料图】

这一深意，既关乎细胞与基因治疗、小核酸药物两大热门领域的发展，也影响着国内相关药企管线布局的策略。

一、CGT行业现状：同质化严重、技术难题待解

实际上，自2022年10月以来，GSK就终止了多项此前敲定合作的细胞与基因治疗项目，并积极布局研发小核酸药物。

从2019年引进Ionis的两款在研ASO（反义寡核苷酸）新药，到2021年引进Arrowhead的治疗NASH的RNAi疗法ARO-HSD，再到2022年12月引进Wave公司的至少八个寡核苷酸疗法，而且交易总额越来越高，从2.62亿美元到10亿美元再到超过40亿美元，GSK对小核酸药物前景的看好毋庸置疑。

归其原因，GSK之所以做出这般策略调整，主要与细胞与基因治疗（CGT）技术特点和行业现状有关。

CGT赛道的火热程度，可以从资本竞相押注，一、二级市场投融资情况中得到答案，这里不再赘述。

不过，CGT赛道是火热的，又是拥挤的。

以技术最成熟的CAR-T疗法为例。目前全球共有8款CAR-T产品获批上市，其中FDA批准了有6款，NMPA批准了2款，而且靶点主要为CD19和BCMA，适应症主要集中在复发或难治性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤上，市场竞争激烈。

全球已上市CAR-T产品 来源：各公司官网，产品官网，Bloomberg，国联证券研究所

在研管线方面，目前国内研发进度靠前的CAR-T产品，也扎堆于热门靶点BCMA和CD19，同质化不可谓不严重，而针对实体瘤适应症的在研CAR-T产品，又多处于临床Ⅰ期甚至临床前阶段，最终能否成药尚待验证。

归其原因，一方面是由于BCMA和CD19靶点已经相当成熟，成药概率更高、研发成本低；另一方面，受限于肿瘤抗原异质性、细胞因子风暴（CRS）等问题，CAR-T产品针对实体瘤的疗效并不理想，但由于实体瘤的市场空间比血液瘤更大，药企又不得不努力攻克。

更值一提的是，目前全球获批的CAR-T产品全部为自体CAR-T，意味着只能治疗单一患者，而这种具备“私人定制”属性的疗法，制备成本和治疗费用都相当高。

例如，复星凯特的阿基仑赛注射液（Yescarta，奕凯达）和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel，倍诺达）一针的治疗费用分别高达120万元、129万元。

CAR-T细胞疗法尚未被满足的需求 来源：国联证券研究所

正因如此，目前相关药企正想方设法开发出异体CAR-T，也就是“现货”通用型CAR-T，通过大规模生产适用于多例患者的治疗用细胞，就能大幅降低生产成本和治疗费用，像常规药物一样提高药物可及性。

但无论是扩展到实体瘤，还是解决商业化难题、开发异体CAR-T，药企都需要投入大量的人力、物力、财力，甚至可能出现难以回本的情况。

基于这些因素的考量，GSK选择放弃细胞与基因治疗也在情理之中。

二、小核酸药物：覆盖多疾病领域、市场前景好

如前文所述，现阶段的细胞与基因治疗赛道似乎并不是最佳布局方向。因此，市场前景良好且拥有诸多优势的小核酸药物，自然能吸引GSK强势布局。

相较于小分子和大分子等靶向蛋白药物，小核酸的靶点选择范围更广，理论上可以靶向任何RNA片段，加之新型化学修饰和递送系统的推出，研发成功率更高，而且只需要锁定致病基因序列，早期研发速度也较快。

根据insight数据库，目前全球已有14款小核酸药物获批上市（不含2款撤市产品），适应症主要以罕见病为主，药物类型主要是靶向核酸的ASO（反义寡核苷酸）和siRNA（小干扰RNA）。

临床阶段核酸药物进度及成分类别分布 截图来源：Insight数据库网页版

不过，目前小核酸药物的研发方向，已经拓展至慢病领域（如乙肝、糖尿病等）、传染病和肿瘤领域。未来一旦在这些领域有药品成功推出，市场空间无疑将成几何倍数放大。

例如，瑞博生物就有一款针对2型糖尿病的在研ASO药物RBD4988，目前已完成两项Ⅱ期临床试验，另外还有针对乙肝的GalNAc缀合的siRNA药物RBD1016，可以覆盖中国以及欧美乙肝患者中占绝大多数的A-E基因型乙肝患者，目前已处于II期临床。

除此以外，由于小核酸药物是直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，克服了靶向蛋白药物会产生耐药性的问题，并且具有治愈疾病的潜力，有望达到“治标治本”的效果。

小核酸药物相比蛋白质靶向药物具有显著优势 资料来源：平安证券研究所

从销售情况看，由于CAR-T产品治疗费用高且市场竞争激烈，导致销售表现出现分化。

相较之下，目前上市的小核酸药物大多都能保持正增长态势，而且还诞生了小核酸药物领域的第一款“重磅炸弹”——由Lonis和Biogen合作开发的的Spinraza（nusinersen、诺西那生钠），用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。

Spinraza的首年治疗成本为70.8万美元，被称为“世界上最贵的小核酸药物”，但并不妨碍其自2016年上市以来实现销售快速增长，2019年全球销售额高达20.97亿美元，2020年、2021年也分别达到20.52亿美元、19.05亿美元。

截图来源：Insight数据库网页版

值得一提的是，诺西那生钠是中国目前唯一获批的小核酸药物，也是国内首个获批治疗SMA的药物，21年度医保谈判从一支70万元降至3万元以内的正是它。在国内，自2019年获批以来 Spinraza保持快速增长态势，2020年、2021年增速分别达到851.73%、69.16%，且短短四年间销售额从516.5万元飙升至2022年上半年的2.69亿元（同比增长224.1%）。

种种迹象表明，属于小核酸药物的时代正在到来，而且有望开启继小分子药、抗体药物之后的第三次药物浪潮。

三、角逐小核酸药物赛道，腾盛博药、圣诺医药、瑞博生物……

除了GSK强势布局以外，国内还有不少药企也在抢滩布局小核酸药物。

现阶段，乙肝、肿瘤和眼科领域已经成为小核酸药物的热门研发方向，且药物类型主要为RNAi和ASO。

以乙肝领域为例。乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的传染病，乙肝患者还可能发展为肝硬化和肝癌。据统计，我国约有8000万HBV携带者，其中慢性乙型肝炎患者约2000万-3000万例。

目前主流的乙肝治疗药物是核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等）和干扰素，但都未能实现乙肝功能性治愈（即HBsAg清除），患者仍需要终身服药。

好在，经过现有临床数据验证，小核酸药物对降低HBsAg有效，且联合疗法效果更佳。

针对乙肝领域，全球研发进度最快的为GSK和Ionis共同研发的Bepirovirsen（GSK836），目前已处于Ⅲ期临床，能够在抑制HBsAg蛋白表达的同时，通过TLR8刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。

根据Ionis/GSK在EASL 2022上发表的BepirovirsenⅡ期B-Clear研究数据显示：针对接受核苷治疗的患者，在完成24周治疗时达到28%的临床治愈率；针对没有接受核苷治疗的患者，在完成24周治疗时达到29%的临床治愈。

此前，腾盛博药在APASL 2023会议上公布了BRII-835与BRII-179联合疗法用于治愈HBV感染Ⅱ期研究取得了积极的中期结果：与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗乙肝表面抗原（HBsAg）的抗体反应，并改善了HBsAg特异性T细胞应答。

腾盛博药 @APASL 2023 截图来源：Insight 数据库网页版

其中，BRII-835是一种经皮下注射给药的靶向HBV病毒RNA的siRNA药物，已被证明可阻断病毒转录、减少病毒蛋白和减轻免疫抑制，也是首个进入临床的采用增强型稳定化学+（ESC+）技术的siRNA，可增强稳定性并最大程度地降低脱靶效应，从而可提升治疗效力。

在市场空间更为广阔的肿瘤领域，据Insight数据库显示，中国企业参与了7个临床阶段项目。进展最快的4个II期临床阶段项目中，仅圣诺医药/香雪制药的科特拉尼（STP705）属于siRNA药物，正在推进治疗原位鳞状细胞癌（isSCC）和基底细胞癌（BCC）两种非黑色素瘤皮肤癌的临床试验。

国内企业参与的临床阶段核酸药物 截图来源：Insight 数据库网页版

2022年8月，圣诺医药报告了STP705对BCC患者进行的II期临床研究，结果显示在最佳临床剂量180μg下的5名患者，实现了100%的组织学清除，实现完全清除(CR)，表明该疗法的潜在可行性。

另外，2022年12月关于STP705治疗isSCC的IIb期研究的中期报告结果显示，作为研究的主要终点，32名接受STP705治疗的患者中，大多数（78%）达到了组织学上的清除，即肿瘤细胞完全组织学清除。

IIb期临床试验结果

根据Sirnaomics创始人陆阳博士表示，isSCC的IIb期研究和BCC的II期研究的最新结果显示了STP705的疗效，没有任何药物相关的不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs），明确验证了STP705治疗非黑色素瘤皮肤癌的广泛潜力。

眼科领域方面，弗若斯特沙利文预计中国眼药市场规模将以16%的CAGR从2019年的28亿美元增长至2024年的59亿美元，增长水平远超全球。

根据insight数据库，全球已有超过50个与眼科相关的小核酸临床进行中，适应症主要集中在干眼症、青光眼或高眼压症等，进展最快的5款均已开展III期临床或II/III期临床。

瑞博生物的靶向Caspases 2视神经保护的siRNA药物RBD1007，首个开发的临床适应症为尚无临床标准治疗的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），目前正在开展Ⅲ期临床，针对青光眼适应症的研发已处于Ⅱ期临床。

RBD1007适应症在研进度

四、结语

总结来看，GSK放弃CGT，并不意味着这一领域就没有投资机会，关键就在于药企能否解决好实体瘤、商业化和开发异体CAR-T等难题。

同样地，全球药企也仍要进一步验证小核酸药物在乙肝、眼科和肿瘤领域的成药性，才能开拓更大的市场空间。就看哪家药企的速度更快了。

（完）

本文所写的内容，不同投资者有不同的看法，难念存在争议性。由于粽哥阅历所限，如有不足之处，还请批评指正，多多担待。

本文所提个股，不做投资买卖建议，仅供参考，不喜勿喷。

$药明巨诺-B(02126)$$腾盛博药-B(02137)$$圣诺医药-B(02257)$

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